在藥物開發過程中有近三分之一的候選藥物水溶性低,從而嚴重限制了其臨床轉化。將藥物與聚合物制備成無定形固體分散體,可顯著提高藥物的溶解速率,這是解決難溶性藥物口服吸收問題的有效途徑。
固體分散體以其無定形形式存在,破除了藥物晶體的晶格限制,增加藥物分子所處的能級,處于熱力學不穩定狀態,易導致其向穩定的結晶型轉變。這時就需要聚合物載體來維持其無定形狀態,所用載體應與藥物具有良好的混溶性。
HPMCAS是羥丙甲纖維素的醋酸酯和琥珀酸酯混合物,易溶于揮發性有機溶劑,如甲醇和丙酮。由于許多難溶性藥物可溶于這些溶劑,因此可使用噴霧干燥法將他們制備成基于HPMCAS的噴霧干燥固體分散體(Spray Dried Dispersion, SDD)。與結晶藥物相比,基于HPMCAS的SDD可以增加藥物的溶解度、提高藥物溶出速率,且可在一段生理相關時間內維持其在腸道環境中的過飽和度。而使基于HPMCAS的SDD具有以上優勢離不開HPMCAS以下獨特的性質。
溶劑選擇應考慮對藥物和載體的溶解度及安全性,一般藥物在有機溶劑的溶解度要達到50mg/ml,這樣就對聚合物在有機溶劑中的溶解度要求更加高。合適的有機溶劑能夠保證藥物和聚合物完全溶解,且在噴霧干燥過程藥物不會有晶體析出。
固含量影響固體分散體的粒徑分布,聚合物的使用量通常在藥物的2-3倍。具有高結晶傾向的化合物(Tm/Tg> 1.4的化合物)可能需要在聚合物分散體中具有較高的稀釋度(較低的活性負載)才能達到適當的物理穩定性。
①噴霧溶液制備:配制溶液時應注意控制加料速度,尤其對于粘性溶液,需避免粉末團聚,粉末團塊需較長時間才能溶解,影響工藝效率及順暢性。
②霧化:液滴尺寸是影響固體分散體粒徑的重要因素,液滴尺寸的大小與噴速和霧化壓力密切相關,在溶液濃度和噴速相同時,較高的霧化壓力可得到較細的干燥顆粒。當霧化壓力相同時,較快的噴速可能導致干燥后的顆粒粒徑變大。同時,較快的噴速可能導致霧滴密度增加,進而增加能量傳遞阻力,降低液滴干燥效率,使溶劑殘留增加。
噴霧干燥設備有多種霧化方式,但本質上均需使液體和周圍氣體之間高速對流交換。常用的是離心式和壓力式霧化器。壓力式霧化器中液滴同熱空氣并流下降,此種霧化器無需消耗壓縮氣體,機械簡單,但大規模制備小顆粒能力有限。離心式霧化器中熱空氣呈螺旋狀進入干燥室,所制備顆粒粒度范圍較窄,但不適于粘性成膜溶液,機械復雜,需要定期維護部件。